/ Елена Кудрявцева

Надежда Максимова: «Это лотерея, в которую играет природа»

Почему в мире растет число генетических заболеваний? Что общего в генах якутов и марокканцев? Как может наука противостоять опасным мутациям в генотипе россиян? Об этом рассказала заведующий учебно-научной лабораторией «Геномная медицина» СВФУ Надежда Максимова.

0074_IMG_9961

Проекты по исследованию генов человека – одни из самых масштабных, дорогих и популярных в современной науке: в них действительно участвуют ученые всего мира. Причина? Многие видят в генах тот самый код, разгадав который, можно будет всерьез изменить качество жизни.

Вот лишь последние из исследований: буквально недавно завершился 1000 Genomes Project – масштабное исследование по расшифровке геномов тысячи человек разных национальностей, в ходе которого ученые так увлеклись, что расшифровали на полторы тысячи геномов больше «обещанного». Удалось это благодаря новым технологиям, которые ощутимо ускорили работу.

Тут же стартовал новый проект – International Genome sample Resource: чтобы описать различные варианты одних и тех же генов у тысяч людей и выяснить, какие из этих отличий порождают болезни, ученые намереваются включить в исследование неохваченные народы из Африки и Восточной Азии. Ведь до сих пор каждая находка гена, «ответственного» за болезнь – это большой научный прорыв, потому что дает серьезный шанс победить заболевания, которые до сих пор были однозначно неизлечимы. Врач-генетик Надежда Максимова за несколько лет «вышла на след» трех таких заболеваний.

Надежда Романовна, вы открыли два новых генетических заболевания, а еще одно описываете в настоящее время. Это стоит рассматривать как научный прорыв или, скорее, как констатацию – общее количество мутаций в генотипе россиян в принципе увеличилось?
В целом россияне не сильно отличаются от жителей других стран – количество генетических заболеваний растет везде, но по разным причинам. Сегодня известно свыше 6 тысяч генетических заболеваний, и только 2 тысячи из них соотнесены с мутациями в конкретных генах. Для оставшихся 4 тысяч пока гены, вызывающие эти заболевания, не определены, и диагноз ставится исключительно исходя из картины заболевания. Тем не менее новые молекулярно-генетические методы исследования постепенно позволяют связывать уже известные болезни с конкретными генами – когда это происходит, тогда и объявляют о регистрации новой болезни.

В то же время появляются и новые мутации – так, в Якутии мы сейчас готовим публикацию о неизвестной до сих пор болезни. Вообще, открывать генетические болезни проще среди так называемых генетически изолированных популяций – части того или иного народа, которая в силу каких-то причин долго жила обособленно, размножалась и прошла через так называемое горлышко перевернутой бутылки или эффект родоначальника (пример дрейфа генов, возникающий, когда несколько семей создают новую популяцию, что способствует случайному закреплению в ее генофонде одних возможных структурных состояний гена и утрате других). Такие популяции есть в Финляндии, в канадском Квебеке, где с XVII века живут выходцы из Франции времен кардинала Ришелье, есть очень старая популяция германоязычных евреев-ашкенази в Центральной Европе. Очень многие заболевания и новые гены были открыты именно в таких обособленных популяциях. Затем, если врачи наблюдали похожую картину болезни у человека другой нации, достаточно было проверить у него наличие мутации в гене и поставить диагноз.

А в России много обособленных популяций?
Да. Самые яркие в этом отношении – чувашская и якутская популяции.

Как в принципе выявляют новое генетическое заболевание?
Выставить диагноз нового генетического заболевания сложно, этому предшествует длительная клиническая и научная работа. Нашим открытиям, например, предшествовала почти 25-летняя работа медико-генетической консультации, которая организовывала экспедиции в районы. В якутские села генетики поначалу ездили в составе бригад с другими врачами, а потом самостоятельно. На месте мы осматривали людей с наследственной патологией и приглашали их вместе с семьями на дообследование в город. Все это и дало основу для дальнейших исследований. Затем, на втором этапе, ученым нужно полностью прочесть, то есть секвенировать, геном больного и – в идеале – найти ген, который отвечает за ту или иную «поломку». Но это только в случае, если за заболевание отвечает один ген. Увы, как правило, все не так просто.

Генетическими болезнями болеют родственники?
Вовсе нет. Мы находили патологии у людей из совершенно разных, не родственных семей. Представляете, люди разные, а маркеры в крови — одинаковые. В этом случае генетики говорят об особом «эффекте основателя» – если попросту, довольно давно жил человек, у которого произошла подобная мутация, он оставил большое потомство, и дефект распространился. Сегодня люди являются носителями этого гена и, как правило, даже не подозревают об этом. Чтобы болезнь дала знать о себе, носитель должен встретить другого человека с такой же скрытой мутацией и родить ребенка.

То есть все-таки должны встретиться родственники, пусть и очень далекие
Да, но не в обыденном понимании. Иначе почти всех людей на Земле можно было бы назвать родственниками. В принципе, в геноме абсолютно любого человека можно найти от 5 до 10 скрытых мутаций, и поэтому, по большому счету, никто не застрахован от рождения больного ребенка. Это своего рода лотерея, в которую играет природа.

Выходит, с точки зрения генетической безопасности лучше всего жениться людям из разных народов, чтобы не «сталкивать» похожие геномы?
Считается так. С другой стороны, когда дети рождаются от представителей смешанных наций, у них страдают некие адаптационные механизмы, и они в большей мере подвержены разным недугам, например аллергическим реакциям. Так что однозначно ничего утверждать не следует.

Охотник за генами

А какие генетические болезни вы открыли?
Еще в 1990-е к нам начали приходить на консультацию больные с особыми симптомами: дети рождались маленького роста, с большим животом, с короткими ручками и ножками. Они росли, но в течение жизни их рост не превышал 130 сантиметров. Мы пытались вместе с эндокринологами лечить их гормоном роста, но это не особенно помогало. Тогда мы стали просто брать кровь у них и их родственников и складывать ДНК на хранение. Напомню вам, что в России вплоть до середины 2000-х годов не было возможностей проводить полномасштабные исследования с ДНК. Поэтому мы говорили больным, что, может быть, когда-нибудь разгадаем причину их болезни.

Сейчас в нашем банке наследственной патологии свыше 15 тысяч образцов. Они хранятся в больших морозильниках при минус 80 градусах. Доказано: в таких условиях ДНК может храниться около 10 лет и только потом начинает деградировать.

Тогда же мы стали составлять реестр патологий и рисовать огромные, на несколько листов, родословные пациентов, находя их родственников, о которых они не догадывались. Оказалось, такой сбор информации – прекрасная подготовительная работа, потому что когда появилась возможность провести анализ, нам не пришлось собирать всех больных одновременно.

Возможность работать с геномом, насколько я знаю, вам предоставили японцы?
Да. Ведь прочтение генома – процедура дорогостоящая. В Японии она стоит 2-3 тысячи долларов, у нас из-за таможенных и прочих сложностей цена возрастает в пять раз. В 2004-м я выиграла грант Японского фонда международного обмена для молодых ученых. В рамках этого гранта мы работали по договору с коллегами из НИИ мозга Университета Ниигаты: они предоставили все оборудование и реактивы, а я непосредственно выполняла работу – искала в расшифрованном геноме ту самую «поломку». В это же время появилась занятная публикация: ген заболевания найден и, что удивительно, у темнокожих больных из Марокко и Туниса.

Мы проверили наших пациентов и поняли: в их заболевании действительно участвует тот же ген, что у марокканцев, но мутация в нем другая. Причем, что важно для генетиков, она повторялась в 39 случаях из 40. В итоге наше открытие вошло во Всемирную базу генетических заболеваний (OMIM) под названием «якутский синдром низкорослости».

Каким образом регистрируется новое заболевание?
Нужно опубликоваться в одном из уважаемых англоязычных журналов по медицинской генетике, которые регулярно штудируют представители реестра OMIM. Они же проверяют, не было ли аналогичного открытия ранее, а затем вносят заболевание под разными символами. Номер этого заболевания начинается с двойки – 273750 (ему присвоено название 3-М-синдром, он же «синдром якутской низкорослости»). Номер нашего второго открытого заболевания начинается с шестерки – как вообще ранее не описанная болезнь.

Как вы ее обнаружили?
По клинике. Такие дети рождались нормальными, но к 6-7 месяцам начинали проявляться разного рода симптомы – атрофировались зрительные нервы, развивался иммунодефицит. В итоге нам удалось найти мутацию в конкретном гене. Мы назвали новое заболевание по первым буквам его симптомов, получился SOPH-синдром. В 2010 году мы опубликовали работу об этом в Journal of Medical Genetics, и довольно быстро к нам стали приходить письма, что таких больных нашли во Франции и в Англии. Это подтверждение того, что мы все сделали правильно.

Можно ли говорить о том, как и когда возникает то или иное генетическое заболевание?
Причин может быть много. Если в какой-то местности наблюдается рост генетических патологий, медики обязаны посмотреть, нет ли там воздействия опасных производств. Но в принципе дело обстоит так: сказать, что точно стало толчком мутации, мы не можем, а вот понять по анализу ДНК, когда она впервые возникла, вполне реально. Сейчас мы как раз изучаем на этот счет новую и очень тяжелую болезнь, при которой дети доживают максимум до 3 лет из-за необратимого нарушения обмена веществ. Из 16 обнаруженных нами пациентов сегодня живы двое. Родители одного из них организовали сбор средств в интернете, для обследования ребенка в Японии.

Это, кстати, отдельная проблема: переправить анализы, например, в Москву очень сложно (кровь везти надо в термосе, встряхивать нельзя, потому что разрушаются ферменты). А за границу по законам РФ мы в принципе не можем вывезти для исследования ни анализы, ни ДНК. В итоге оказалось, что проще вывезти самого ребенка. Сейчас мы уже провели полное секвенирование генома в Университете Осаки и нашли конкретную мутацию в гене. Думаю, это большой шаг на пути к лекарству.

А в принципе медикам по силам сегодня лечить генетические заболевания?
Из почти 6 тысяч таких болезней лечить можно от силы 10-15. Такое лечение признано самым дорогим в мире – оно обходится от 20 до 100 млн рублей в год и связано, как правило, с ферментными замещениями. В ряде случаев точная постановка диагноза позволяет корректировать состояние, замедлять прогрессию болезни и смягчать симптомы. Но все равно главным лечением считается профилактика. Это значит, что, когда у человека в роду были генетические заболевания, ему обязательно перед тем, как планировать семью, нужно сделать тест, чтобы выяснить, не является ли он скрытым носителем опасных генов, и, в случае выявления подобных, взвешенно принимать решение о своих дальнейших действиях.

Проверка генов стоит дорого. По идее, такие тесты должны входить в систему ОМС?
Да, но сегодня они платные по всей России. В среднем анализ на конкретную мутацию обходится в 1,5 тысячи рублей. Некоторой альтернативой может быть создание биочипов – тестов, которые по капле крови диагностируют сразу несколько заболеваний. При этом биочипы могут учитывать специфику региона и включать в себя наиболее опасные для данной популяции генетические болезни.

В Якутске мы, например, выиграли грант федеральной целевой программы Министерства образования РФ и создали тестовый чип, который диагностирует сразу пять генетических заболеваний, включая недавно открытые, за те же 1,5-2 тысячи. В результате исследований мы уже выявили, что каждый сотый якут является носителем SOPH-синдрома, каждый 33-й – 3-М-синдрома.

А насколько реальны разговоры о кардинальном лечении генетических заболеваний – о редактировании генома?
Есть разные мнения, но судя по тому, сколько было открыто в этом направлении в последние годы, мы можем ожидать появления первых работающих технологий лет через 20. С точки зрения медицинской генетики — это почти завтра.

Источник: Журнал «Огонек»

Если вы нашли ошибку, пожалуйста, выделите фрагмент текста и нажмите Ctrl+Enter.

Надежда Максимова
врач-генетик, доктор медицинских наук, заведующий учебно-научной лабораторией «Геномная медицина» клиники Медицинского института Северо-Восточного федерального университета